On parle de facteurs de risque génétique lorsqu’un individu est
génétiquement prédisposé à la maladie cancéreuse ou plus
susceptible de développer un cancer après exposition à un
agent cancérigène. Pendant très longtemps, la notion de facteurs
de risque génétiques et cancers des VADS était un sujet
polémique. Plusieurs études ont suggéré l’existence d’une
« susceptibilité » individuelle aux carcinomes des VADS [22].
La notion de sujets « prédisposés » à développer un carcinome
des VADS repose, entre autres, sur le rapport des CDC (US
Centers for Disease Control) stipulant que sur les 46 millions de
fumeurs américains, seulement 40 000 à 50 000 développaient
chaque année un carcinome des VADS, soit moins d’un sujet
fumeur sur 1000 [23].
Le métabolisme des carcinogènes du tabac et les systèmes de
réparation des lésions de l’ADN sont 2 mécanismes dont on
connaît des différences d’activité d’origine héréditaire, pouvant,
au moins partiellement expliquer une variabilité de
sensibilité des individus aux méfaits du tabac.
Néanmoins la notion de cancers des VADS familiaux n’est
actuellement pas admise.
Génétique et métabolisation des carcinogènes du tabac
Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont
métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur
élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont
un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à
activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de
toxiques et à une diminution des capacités de détoxification.
Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier,
parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le métabolisme
des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer
des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24]. Les
glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoenzymes
qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des
substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle
majeur dans la détoxification de nombreux composés.
Dans la population caucasienne, 2 génotypes homozygotes nuls
de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et
15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion
du gène avec comme conséquence une absence totale d’enzyme.
La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2
génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent
le risque de carcinome des VADS [26].
Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui
intervient également dans le métabolisme de nombreux toxiques.
Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1
(=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le
B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25]. Il est décrit chez certains
sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmentation
des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation
du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez
les fumeurs [15]. Il a été montré que l’association d’une
hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait
un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].
Génétique et réparation de l’ADN
De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est concevable
qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne
chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agents mutagènes ont été mis au
point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants :
un test direct de re´ activation cellulaire en utilisant un « ge` ne
reporter » alte´ re´ par le benzo(a)pyre` ne-diol-e´ poxide (BPDE)
[27] ;
un test indirect qui e´ value la sensibilite´ de la cellule aux
mutage` nes [28], dans lequel sont comptabilise´ es les cassures au
niveau de la chromatine apre` s exposition a` un cytotoxique
(ble´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré
qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux
carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significativement
plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un
carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de réparation
de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises. Des
altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la
réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes
des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient
dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1
intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister
dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son
dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsatellitaires,
elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et
28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de
hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des
VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces
anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation progressive
d’anomalies impliquées dans le développement du
cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la
cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer
crée les conditions propices au bouleversement complet de
l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au
sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo
(a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxydation,
des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine
d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carcinomes
des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine
[17]. En cas d’absence de réparation de la 8-oxo-guanine, celleci
peut être remplacée par une adénine favorisant la transversion
G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus
fréquentes relevées au niveau de TP53 [32]. Le gène hOGG1
(human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une
protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine en
guanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome
3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carcinomes
des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcinogenèse
[17]. Il n’y a aucune mutation identifiée pour le gène
hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituellement
le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de
l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études
complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation
d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires.
Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies
épigénétiques, en particulier la méthylation de la région promotrice
de ce gène [35].
En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène
important dans les processus de réparation de l’ADN des
carcinomes des VADS, mais également comme un gène protecteur
de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux
libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication
alcoolotabagique.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6-
méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code
pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl)
guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitrosamines
contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle
est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être remplacée
par une thymine favorisant la transition G :C!T :A [17].
Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C
en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les
carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inactivation
de MGMT est la méthylation de la région promotrice de
ce gène.
hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du
génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatellitaires.
Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les
carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable
que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit
un mécanisme important.
Alcool
La consommation d’alcool est très élevée en France par rapport
aux autres pays de la Communauté Européenne. Elle a baissé
régulièrement depuis 40 ans, alors qu’elle a augmenté dans les
autres pays. L’enquête la plus récente sur la consommation
d’alcool en France est une enquête téléphonique, auprès de
30514 personnes âgées de 12 à 75 ans, analysant le nombre de
verres d’alcool bus par jour, quel que soit le type d’alcool [36].
Ce travail fait apparaître que seulement 17 % de la population
étudiée déclarait ne pas avoir consommé d’alcool au décours
des 12 derniers mois et que les hommes représentaient 70 %
de la population des buveurs. Parmi les buveurs, cette enquête
a mis en évidence 3 sous-groupes :
les petits buveurs (moins de 3 verres/24 h) ;
les moyens buveurs (3 a` 5 verres/24 h) ;
les gros et les tre` s gros buveurs (>5 verres/24 h).
Chacun des groupes représentant respectivement 60, 27 et
13 % de la population interrogée.
La plupart des études n’ont pas mis en évidence d’augmentation
du risque de morbidité pour une consommation d’alcool
<2 verres par jour. Le risque de survenue d’un cancer des VADS
augmente dès lors que la consommation d’alcool devient >2
verres par jour [37]. Enfin, à partir d’une consommation >5
verres, le risque de survenue d’un cancer des VADS est doublé
par rapport aux non-buveurs [37], le risque augmentant régulièrement
avec la dose d’alcool pur contenu dans les boissons
alcoolisées, sans effet de seuil [38,39]. Le risque de cancer des
VADS est indépendant du type de boisson consommé [40].
L’alcool seul, à la différence du tabac, ne provoque pas de
cancer chez l’animal, même si certains cancérigènes comme les
nitrosamines sont retrouvés dans des boissons alcoolisées,
notamment la bière. Le mécanisme exact par lequel l’alcool
provoque une transformation maligne des cellules épithéliales
des VADS n’est pas élucidé [41]. Néanmoins, on lui attribue
comme rôles :
celui de solvant des carcinoge` nes re´ sultants de la combustion
du tabac, favorisant leur passage transmuqueux ;
de diminuer la protection muqueuse par la salive par le biais
de l’irritation locale provoque´ e par l’e´ thanol ;
de favoriser une atrophie muqueuse [40] ;
d’activer les cytochromes P450 1A1 et donc de favoriser la
transformation de procarcinoge` nes contenus dans la fume´e de
tabac en carcinoge` nes actifs [42] ;
d’induire des de´ ficiences nutritionnelles avec hypovitaminoses,
vitamines A et C en particulier, qui facilitent l’e´ mergence
des cancers d’une fac ¸
on ge´ ne´ rale, par de´ ficit en antioxydants ;
d’induire au niveau de la muqueuse, par le biais de son
me´ tabolisme, la production d’ace´ talde´ hyde qui est un me´ tabolite
carcinoge` ne [40].
Concernant le dernier point il a été montré que le déficit de 2
enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acétaldéhyde
(ADH alcool-déshydrogénase et alDH aldéhyde-déshydrogénase),
conséquence d’un polymorphisme génétique, augmentait
le risque de cancer des VADS [40].
L’intoxication tabagique et l’imprégnation éthylique sont souvent
associées, et leurs effets sur le risque de cancer des VADS
sont multiplicatifs [43]. Cet effet synergique entre les 2 toxiques
est connu depuis les travaux de Rothman et Keller [44]
dans les années 1970. Dans cette étude, si le risque relatif (RR)
était de 1 chez les « non-buveurs, non-fumeurs », il s’élevait à
2,33 chez les « grands-fumeurs, non-buveurs », à 2,43 chez les
